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Así descubrimos cómo muchas bacterias pueden volverse resistentes a los antibióticos

Ilustración de la bacteria acinetobacter baumannii. Shutterstock / supergalactic

¿Qué pasaría si pudiésemos repetir la historia de la vida un millón de veces? ¿Volvería a evolucionar algo parecido al ser humano?

El paleontólogo Stephen Jay Gould argumentó en su libro Wonderful life (1990) que, debido a las contingencias evolutivas –los caminos que ha seguido la evolución– nada parecido al ser humano volvería a aparecer. Evidentemente no podemos repetir la historia de la vida, pero en los laboratorios podemos realizar experimentos controlados en los que podemos hacer “evolucionar” organismos de crecimiento rápido durante cientos y miles de generaciones para poder estudiar su adaptación a diferentes ambientes.

Este tipo de ensayos se denominan “evolución experimental”. El mayor experimento de este tipo lo están realizando Richard Lenski y su equipo. En su laboratorio han propagado doce réplicas de un mismo clon de la bacteria Escherichia coli durante más de 75 000 generaciones.

En las evoluciones experimentales se parte de una colonia bacteriana a la que se deja crecer en un medio rico durante 24 horas. Tras 24 horas de crecimiento, la colonia original crece hasta saturar el medio de cultivo. En el caso del experimento de Lenski, y en el que voy a describir posteriormente, la población bacteriana alcanza un total aproximado de mil millones de bacterias por mililitro.

Pasadas las primeras 24 horas, se transfiere un 10 % del cultivo bacteriano a un nuevo medio de cultivo fresco, donde las bacterias se duplicarán hasta llegar de nuevo a los mil millones de bacterias por mililitro. Estas transferencias se pueden hacer hasta el infinito, lo que permite que las bacterias del experimento evolucionen tantas generaciones como deseemos.

Desde un punto de vista bacteriano, cada 24 horas se producen unas siete generaciones. En cada duplicación celular pueden aparecer mutaciones adaptativas al medio de cultivo. En la evolución experimental que voy a explicar a continuación, que se basa en la de Lenski, cada día surgen por azar aproximadamente un millón de mutaciones. La gran mayoría no tendrán efecto en la población, o serán perjudiciales y, por tanto, se perderán. Aquellas que generen una ventaja adaptativa serán seleccionadas en la población.

Por ejemplo, si en una evolución experimental añadimos antibiótico, aquellos clones que por azar adquieran una mutación que les permita crecer mejor –o sobrevivir– en presencia del antibiótico serán seleccionadas en la población.

Una única solución al problema

En el laboratorio de Vaughn Cooper nos preguntamos cómo la adaptación previa a un antibiótico determinaría la adaptación de esa misma bacteria a otro antibiótico diferente y utilizamos evolución experimental para estudiarlo.

Para ello, seleccionamos seis clones del patógeno Acinetobacter baumannii resistentes a Ciprofloxacina que habíamos obtenido tras exponer al patógeno frente a este antibiótico durante 80 generaciones. Estos seis clones mostraban un perfil de mutaciones y de resistencia a antibióticos únicos.

Después, propagamos tres réplicas de cada uno de los clones durante 80 generaciones en concentraciones crecientes de dos antibióticos a los que los clones no se habían enfrentado nunca: Ceftazidima e Imipenem.

Al finalizar el experimento analizamos el perfil de resistencia de las poblaciones evolucionadas y secuenciamos su ADN para ver que mutaciones se habían producido en cada una de las poblaciones evolucionadas. Así, pudimos evaluar cómo la historia evolutiva previa –las diferencias entre los clones– influye en la adaptación a nuevos antibióticos.

Tras secuenciar el ADN de las poblaciones resistentes a Ceftazidima e Imipenem encontramos eventos de evolución paralela muy remarcados. La evolución paralela se produce cuando diferentes clados, grupos o clones encuentran la misma solución evolutiva para adaptarse a un ambiente determinado. En nuestro experimento, el 100 % de las poblaciones evolucionadas en Imipenem habían adquirido mutaciones en el gen ftsI y el 90 % de las poblaciones evolucionadas en presencia de Ceftazidima, adquirieron mutaciones adeJ.

La evolución paralela es un claro signo del papel de la selección natural: a pesar de que cada clon partía con mutaciones únicas, todos los clones encontraron la misma solución para resistir a Ceftazidima e Imipenem. Dado que en nuestro experimento todos los genes mutan varias veces –recordemos que se producen un millón de mutaciones por día–, el hecho de que solamente se seleccionen mutaciones en un gen indica que mutar este gen es la solución evolutiva más adecuada para adaptarse al antibiótico.

En este punto es importante remarcar que los investigadores controlamos el ambiente en el que las bacterias evolucionan para que las resistencias no lleguen al ambiente. Las poblaciones son congeladas para futuros experimentos o eliminadas, todo en condiciones de seguridad adecuadas.

La historia juega un papel importante

Sin embargo, el nivel de resistencia de las poblaciones evolucionadas difería dependiendo del nivel de resistencia de los clones al principio del experimento. Es decir, aquellos clones que tenían mayor resistencia al inicio del experimento incrementaron su resistencia hasta niveles más elevados que los que mostraban un nivel de resistencia menor al inicio del experimento.

Uno puede esperar que, cuando diferentes bacterias evolucionan en presencia de un antibiótico y adquieren mutaciones en el mismo gen, el nivel de resistencia mostrado sea similar. Si imaginamos un escenario en el que diferentes clones adquieren el mismo nivel de resistencia gracias a mutaciones en un solo gen, podríamos afirmar que el papel de la la historia evolutiva previa ya no tiene ninguna relevancia.

El hecho de que en nuestro experimento cada clon adquiera un nivel de resistencia diferente, y venga determinado por el nivel de resistencia de los clones seleccionados, pone de manifiesto el papel de la historia evolutiva previa. Las diferentes mutaciones ancestrales, junto con las seleccionadas en el experimento, determinan el nivel de resistencia final que alcanzan las poblaciones.

La aparición de resistencias a antibióticos es un problema grave de salud pública. Nuestro estudio muestra que cualquier bacteria, independientemente de su origen, probablemente podrá acabar encontrando un camino para resistir al antibiótico.

Aunque no podamos repetir la cinta de la vida un millón de veces y ver si el Homo sapiens evolucionaría de nuevo, podemos realizar simples experimentos en el laboratorio para entender mejor los procesos evolutivos. Por ejemplo, podemos estudiar los mecanismos evolutivos que llevan a los patógenos a adquirir resistencias a los antibióticos y así poder predecir y combatir la emergencia de resistencias en ambientes clínicos.

The Conversation

Este artículo ha sido financiado por: Institute of Allergy and Infectious Diseases at the National Institutes of Health (grant U01AI124302) y Horizon 2020 (H2020-MSCA-IF-2019 REPLAY-895671) Alfonso Santos Lopez recibe fondos de Horizon 2020 (H2020-MSCA-IF-2019 REPLAY-895671)

The Conversation. Rigor académico, oficio periodístico

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